有研究表明，很多药品的药效不仅与药物成分有关，还与药物的晶型、晶格参数及粒度分布有关。结晶是许多药品及其中间体生产过程中的一个重要环节，是制备纯物质的有效方法。要得到好结晶需控制好结晶形成的三个阶段：形成过饱和溶液-产生晶核-成长为晶体；需选择好结晶的溶剂、辅助溶剂，调整好溶剂的配比；还需控制好结晶温度、搅拌速度及晶种的加入等。下面贤集网小编就为您介绍一下结晶控制需要关注的主要因素。
第一、结晶控制的三个阶段对结晶的影响

过饱和液是形成结晶的前提。过饱和溶液是指溶液的浓度超过溶质的溶解度的溶液。物质的溶解度一般随温度的升高而增加，溶解度和温度的关系可用饱和曲线图表示，试验表明饱和曲线与过饱和曲线大体上相互平行，可以把其分为三个区域：稳定区，在此区域内不会发生结晶；不稳定区，结晶能自动进行还有介稳区，在稳定区与不稳定区之间，结晶不能自动进行。但经过外力作用如加入晶体，则可能诱使晶体产生，这种加入的晶体一般称为晶种。结晶的过程根据图1可以作如下说明：点A表示不饱和溶液，如果溶剂量不变，只有将该溶液冷却，即温度到达C点时结晶才能自动产生；另一方面，当温度保持不变，要想达到饱和只有将溶剂蒸发，当蒸发到一定浓度E时，结晶也能自动产生。需要强调的是冷却或蒸发的速度越慢，晶种越小，机械搅拌越激烈，过饱和曲线越向饱和曲线靠近。

1、过饱和溶液的形成

使溶液达到过饱和通常有四种方法，而在实际生产中往往是这四种方法的综合应用。

①化学反应法：加入反应物、调节PH产生新的物质，并使新物质在溶液中的浓度达到过饱和状态，从而使结晶析出。

②溶剂蒸发法：蒸发掉部分溶剂，使溶液达到过饱和状态，结晶析出。此方法适用于溶解度随温度变化不明显的场合。如一种生产氨苄西林前体酸钠的工艺，先是真空蒸馏掉部分甲醇，再加入异丙醇结晶就是利用了此方法。

③饱和溶液冷却法：此法适用于溶解度随温度降低而显著减小的场合。相反的情况，即溶解度随着温度升高而显著减小的场合，则采用升温结晶。降温析晶的情况比较多，例如在一种美洛西林生产用的中间体甲黄咪唑烷酮的结晶过程中，就是将升温回流反应完毕的溶液降温至10℃以下，析出结晶；升温的情况也有，如有一种生产精氨酸阿司匹林的生产工艺就是物料在4℃以下反应，澄清后升温到40℃以上结晶；

④盐析法：加一种物质使其溶于溶质所在的溶液中，以使溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶的方法称为盐析法。这种物质可以是另一种溶剂或另一种溶质，加入的溶液应能和原溶液混溶，加入的溶质应易溶于原溶剂。如在一种中性蛋白酶原料的生产工艺中，在过滤除菌后的溶液中加入硫酸铵进行盐析析晶，就是利用此方法。

2、晶核的形成

结晶自动成核的机会较少，晶核在饱和溶液中的形成需要一定的能量，外来因素如机械振动，罐壁的摩擦或搅拌都能促进晶核形成。晶核的形成速度与过饱和度和温度有关。一般情况下，成核速度随着过饱和度的增加而增快，但饱和度过高导致溶液黏稠度增加的情况下反而不利于成核速度的提高。故在实际生产运用时，应多方面验证，从而确定一个较合适的控制参数。

3、晶体的生长

晶体的成长从晶核的形成开始。晶核生长的同时新的晶核还在形成。这时候要控制好晶核形成和晶体成长的速度，以获得均匀、纯净的结晶。如果晶核的形成速度较晶体生长速度过快，则过饱和度溶液会主要用来形成新的晶体，因此得到的晶体会很细小，甚至无规则的形状；反之，如果晶体生长速度超过晶核形成速度，则会得到粗大而均匀的晶体。溶液结晶过程中降温不易过快，否则容易得到较小的晶体或生产针状晶体，从而影响到流动性；搅拌能促进扩散，因此能加速晶体的生长，但速度快得到的晶体较小，搅拌速度过慢常形成晶团，不利于结晶的洗涤，从而会影响的结晶的纯度，所以摸索合适的搅拌速度非常有必要。

1、溶剂的选取、配比或特殊溶剂使用对结晶的影响非常大

如在一种头孢噻肟的生产中，最初工艺选用甲醇为辅助溶剂，要求禁水反应，使用的三乙胺配比达到2mol以上，温度0～5℃，反应时间达3小时，反应完毕进行萃取，分层后加入溶剂丙酮或丁酮滴加盐酸结晶。经过大量实验摸索及工艺改进，将甲醇更换为乙醇，禁水反应改为加少量水反应，三乙胺配比减少到1.4mol，反应时间缩短一半，去掉了萃取、分层过程，改为直接在反应液中滴盐酸结晶。这样一来很好的改善了结晶晶型，使产品收率从原来的85%提高的98%以上，废液有原来的两种变为一种，且只需简单蒸馏回收即可再套用。再例如在一种美洛西林制备工艺中，经过大量的溶剂及配比试验摸索，最后只用水和少量乙酸乙酯成功制备出美洛西林，不但成本低，而且结晶好。特殊溶剂的巧妙使用也会影响结晶控制。如在一种阿洛西林制备工艺中，存在结晶不好控制问题，结晶晶型细且不稳定。但是生产结晶过程中的一次异常情况，却使这个问题得以解决。经过对异常情况的分析，确定此次异常情况是因为使用的回收溶剂中混有二氯甲烷。通过继续的试验摸索确定二氯甲烷对此产品结晶的影响较大。最终将二氯甲烷用量控制在总溶剂量的5～10%之间，可以较好的改善阿洛西林结晶。

2、搅拌、温度控制及晶种的加入对结晶影响较大

根据不同产品特性，选择合适的结晶温度及搅拌方式，是获得好的晶型的重要条件。不易析晶或晶型不好的情况下，可以考虑加入晶种诱导结晶。晶种的加入会影响到晶体的形状、大小、和均匀度。如在一种用丙酮作为溶剂的头孢噻肟钠结晶过程中，晶种的加入量、晶种的粗细及均匀度，对产品结晶的影响非常大，甚至起到了关键作用。

实际生产中，我们应根据不同品种药品的结晶特点，摸索合适的结晶控制方法，筛选合适的反应、结晶溶剂，控制好温度、搅拌转速，考虑是否或如何加入晶种等。